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pte20220117012 Medizin/Wellness, Forschung/Entwicklung

OTC-Mangel: Neuer Ansatz zur Behandlung

Schweizer Wissenschaftler haben funktionierende, induzierte Leberzellen aus Hautgewebe geschaffen


Leber-Skizze: Zellen aus der Haut hergestellt (Bild: pixabay.com, OpenClipart-Vectors)
Leber-Skizze: Zellen aus der Haut hergestellt (Bild: pixabay.com, OpenClipart-Vectors)

Bern/Zürich (pte012/17.01.2022/10:30) -

Forscher des Inselspitals https://www.insel.ch/de haben im Labor Medikamente gegen einen OTC-Mangel getestet. Der Harnstoffzyklus eines jeden Menschen entfernt die stickstoffhaltigen Abfallprodukte, die durch den Abbau von Proteinen entstehen. Fehlt das Enzym OTC, steigt die Ammoniak-Konzentration in giftige Bereiche an. Ein OTC-Mangel gilt als die häufigste Erkrankung im Harnstoffzyklus. Das OTC-Gen befindet sich auf dem Geschlechtschromosom, dem X-Chromosom. Die Ausprägung bei weiblichen Neugeborenen ist normalerweise geringer. Bei Jungen, die über ein X- und ein Y-Chromosom verfügen, führt ein OTC-Defizit zur Toxizität von Ammoniak, die oft tödlich ist.

Erfolgreiche Arbeit im Labor

In einem ersten Schritt haben die Forscher in einem aufwendigen Vorgang Leberzellen aus dem Hautgewebe von Patienten hergestellt. Zuerst wurde eine Gewebeprobe der Haut vom Patienten mit einem OTC-Mangel und von einer gesunden Kontrollgruppe entnommen. Diese Proben wurden dann differenziert, so dass sie wie Stammzellen funktionierten. Dieser Engineering-Prozess wurde von Shin’Ya Yamanaka entwickelt, der dafür 2012 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet wurde.

Inselspital-Forscher Alexander Lämmle hat Leberzellen hergestellt, die großteils wie die von Patienten funktionieren. "Wir haben beobachtet, dass die induzierten Leberzellen deutlich weniger Harnstoff absonderten als echte, gesunde Leberzellen. Das ist davon unabhängig, ob sie von gesunden oder kranken Personen stammen." Die technologisch hergestellten Stammzellen waren durch ein vollständiges Fehlen von Aquaporin 9 charakterisiert. Das ist ein Transportprotein in der Zellmembran. Der Grund für diesen Mangel ist der unreife, fötale Charakter der künstlichen Leberzellen.

Protein Aquaporin 9 entscheidend

Aquaporine organisieren den Transport von Wasser und bestimmten Substanzen durch die Zellmembran. Aquaporin 9 ist für den Transport von Harnstoff verantwortlich. In einem nächsten Schritt haben die Forscher ein Verfahren entwickelt, bei dem die Bildung von Aquaporin 9 bei Stammzellen ausgelöst wird. In der Folge veränderten die technologisch hergestellten Leberzellen ihr Verhalten. Sie konnten Ammoniak in Harnstoff abbauen und den Harnstoff, genauso wie es auch gesunde Zellen tun, absondern. Damit besteht die Grundlage für ein funktionierendes Testverfahren mit künstlichen Leberzellen.

Der OTC-Mangel bedeutet, dass die komplexen OTC Proteinstrukturen nicht richtig funktionieren. Sie brauchen Helfer oder Begleiter, um sich richtig zusammenzusetzen und zu funktionieren. Laut Johannes Häberle vom Universitätsspital Zürich http://usz.ch stellen die Begleiter sicher, dass die Enzymmoleküle richtig gefaltet und dass das Enzym für seinen Einsatz oder den Reset danach richtig vorbereitet wird. Das neue Testmodell wird bereits zur Untersuchung von OTC-Begleitern eingesetzt, um mehr über den OTC-Mangel und neue Therapien herauszufinden. Details wurden "Hepatology" veröffentlicht.

(Ende)
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Ansprechpartner: Moritz Bergmann
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