Bestandteile des Alzheimer-Schlüsselenzyms identifiziert

Münchner Forscher entdecken "Schneidmechanismus"

München (pte018/31.03.2003/10:54) Wissenschaftler der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) http://www.med.uni-muenchen.de haben die vier Bestandteile des Schlüsselenzyms von Alzheimer entdeckt. Die entdeckten Proteine sollen für die Entwicklung neuer Medikamente gegen die bisher unheilbare Krankheit eingesetzt werden, berichten die Forscher in der jüngsten Ausgabe des Wissenschaftsmagazins Nature Cell Biology.

Harald Steiner und Dieter Edbauer ist im Labor von Christian Haass am Adolf-Butenandt-Institut der LMU erstmals gelungen, die vier Bestandteile der g-Sekretase zu einer funktionsfähigen Einheit zusammenzusetzen. Dieses Schlüsselenzym der Alzheimer-Erkrankung schneidet in einem bisher noch unverstandenen Mechanismus wie eine Schere das Amyloid ß-Peptid aus einem großen Eiweiß heraus. Die Peptide verklumpen dann im Gehirn mit sich selbst zu den charakteristischen Plaques, was zum Untergang der benachbarten Nervenzellen führt. "Die neu entdeckten Proteine sind natürlich hervorragende Zielmoleküle für die Suche nach neuen Alzheimer-Medikamenten", erklärt Haass.

Die Wissenschaftler konnten in den Experimenten den biochemischen Vorgang, der innerhalb der äußeren Zellmembran stattfindet, nachvollziehen. "Wenn die g-Sekretase das Amyloid aus dem Vorläuferprotein schneidet, ist dies ein biochemisch äußerst schwieriger Vorgang", so Edbauer. Das Enzym ist sehr komplex aus mehreren Bestandteilen aufgebaut. Die Funktionsweise und der Aufbau waren bisher unbekannt. Die Experimente wurden an Bäckerhefe durchgeführt. Diese ist eine der wenigen Organismen ohne g-Sekretase. Die Wissenschaftler konnten in den Versuchen alle in Frage kommenden Gene für eine Untereinheit des Enzyms in die Hefe einschleusen. Die Bäckerhefe kann wie jeder andere Organismus fremdes genetisches Material - in diesem Fall die Gene der einzelnen Untereinheiten der g-Sekretase - ablesen. "Wir haben ein künstliches Substrat in der Membran der Hefe verankert", so Steiner. "Nur ein korrekt zusammengesetztes Enzym konnte das Substrat schneiden", erklärt der Wissenschaftler.

Insgesamt codieren vier verschiedene Gene für die vier Untereinheiten der g-Sekretase. Jedes der vier Gene absolut notwendig ist, um die g-Sekretase zusammenzusetzen. Wenn nur auch nur einer der Partner fehlt, kann das Enzym nicht funktionieren. In der Hefe soll nun auch die genaue Funktion der einzelnen Gene untersucht werden. Insgesamt haben die Forscher sechs Jahre lang an der Entdeckung gearbeitet. Das Projekt wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützt.

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