Gendefekt begünstigt Morbus Crohn und Co
Wissenschaftler der TU Dresden spüren Einfallstor für bakterielle Entzündungen im Darm auf
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Dünndarmkrypten: links unverändert, rechts mutiert (Fotos: tu-dresden.de) |
Dresden (pte021/08.11.2021/13:50) Forscher der TU Dresden http://tu-dresden.de haben einen Signalweg identifiziert, der zur Darmentzündung beitragen kann. Sie zeigen, wie ein Gendefekt die Anfälligkeit dafür fördert, dass Bakterien Entzündungen im Darm auslösen. Wirkstoffe können bei Mäusen, die das beschriebene genetische Umfeld aufweisen, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa verhindern. Details wurden in "Science Immunology" veröffentlicht.
Gen XIAP ausschlaggebend
Laut den Experten ist der Verlust des Gens XIAP bei Menschen und Mäusen mit Defekten in Paneth-Zellen im Dünndarm verbunden. "Paneth-Zellen sind entscheidend für die Kontrolle des Mikrobioms. Diese Zellen produzieren kleine Moleküle, die als Antibiotika wirken. Wenn diese Moleküle in den Darm ausgeschieden werden, töten sie Bakterien ab. Auf diese Weise wird die Zusammensetzung des Mikrobioms kontrolliert und Bakterien werden daran gehindert, in das Darmgewebe einzudringen", so Forscher Sebastian Zeißig.
Ohne funktionierendes XIAP-Gen zeigen Paneth-Zellen eine gestörte Produktion und Freisetzung antimikrobieller Moleküle, so die Dresdner Fachleute. Dies wiederum führte zu einem Ungleichgewicht im Mikrobiom. Trotz dieser Darmdefekte entwickelten Mäuse keine Entzündung. Erst nach der Einführung eines bestimmten Bakteriums, das für normale Mäuse harmlos ist, entwickelten Mäuse mit Defekten in XIAP eine Darmentzündung, die CED ähnelte.
Entzündung lässt sich verhindern
"Dies könnte erklären, warum die Mehrheit der Patienten, die Mutationen in diesem Gen haben, keine chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen entwickeln. Diese genetische Konstellation führt zwar zu einer anfälligeren Umgebung, jedoch ist es erst der Kontakt zu bestimmten Bakterien, der die Entzündung letztendlich auslöst", erklärt Zeißig die Auffälligkeit.
Nachdem das Team beobachtet hat, dass der Verlust des XIAP-Gens zu Schäden an Paneth-Zellen und einem veränderten Mikrobiom führte, testeten die Wissenschaftler eine mögliche Intervention. Sie führten dazu Mäusen mit dem Gendefekt wieder antimikrobielle Moleküle zu, die ähnlich sind wie diejenigen, die von gesunden Paneth-Zellen produziert werden. "Wir konnten beobachten, dass diese antimikrobiellen Moleküle eine Darmentzündung verhindern konnten, selbst wenn die krankheitsverursachenden Bakterien vorhanden waren", sagt Zeißig.
Diese Ergebnisse deuten laut dem Fachmann auf neue Möglichkeiten für personalisierte CED-Therapien. "Es bleibt abzuwarten, ob die antimikrobiellen Moleküle eine potenzielle therapeutische Option sein könnten, nicht nur für Menschen mit XIAP-Mutationen, sondern auch für Menschen mit anderen genetischen Störungen, die zu Paneth-Zell-Defekten und CED führen können", unterstreicht Zeißig abschließend.
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